Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die das Denken und die Gefühlswelt von Betroffenen stört. Den unter der Krankheit leidenden Personen fällt es schwer, zwischen Wahn und Realität zu unterscheiden. Teile der Wahrnehmung, des Denkens, der Ich-Umwelt, des Affektes und der Psychomotorik können betroffen sein.
Negativsymptome und kognitive Beeinträchtigungen sind ein zentrales Merkmal der Schizophrenie. In den letzten Jahrzehnten hat das Interesse an Negativsymptomen und Kognition zugenommen. Eine moderne klinische Testung mit für diese Symptomatik spezifischen Messmethoden trägt zu einer angemessenen Diagnostik bei. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass die Negativsymptomatik und die Kognition das psychosoziale Funktionsniveau, das Funktionieren im realen Leben, stark beeinträchtigen, insbesondere wenn sie primär und anhaltend sind. Trotz der Therapie der Schizophrenie mit Antipsychotika stellen Beeinträchtigungen der Alltagsfunktion immer noch ein großes Behandlungsproblem dar. Die Therapie der Negativsymptome und der Kognition ist zu einem vorrangigen Behandlungsziel bei Schizophrenie geworden.
Das Konzept der Negativsymptome wird in den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Psychiatrie (European Association of Psychiatry, EPA) umfangreich dargestellt. Als einzelne Bereiche werden Avolition, Affektverflachung, Asozialität und Alogie definiert [7]. In der EUFEST-Studie [9] wurden persistierende negative Symptome (PNS) bei 6,7% der ersterkrankten Patienten mit Schizophrenie gefunden. Häufig zeigte sich eine Affektverflachung. In dieser Studie fand sich im Vergleich zu Patienten ohne PNS eine längere Dauer der unbehandelten Psychose, häufigere Therapieabbrüche und nach einem Jahr Therapieverlauf eine schlechtere psychosoziale Funktionsfähigkeit.
Primäre und sekundäre Negativsymptome
Es kann zwischen primären und sekundären Negativsymptomen unterschieden werden. Primäre Negativsymptome sind durch den schizophrenen Krankheitsprozess bestimmt. Sekundäre Negativsymptome können depressive Symptome sein, Nebenwirkungen von Antipsychotika oder psychotische Symptome. Sie können auch durch soziale Deprivation und Substanzgebrauch verursacht sein [10]. Bei fortbestehender Negativsymptomatik sind zuerst sekundäre Negativsymptome auszuschließen.
Das Schizophrenie-Netzwerk des European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) hat in den letzten Jahren dazu beigetragen, in einer paneuropäischen Studie, an der 12 Länder beteiligt waren, eine moderne Skala zur Bewertung von Negativsymptomen zu validieren: die Brief Negative Symptom Scale (BNSS) [11]. In der gleichen Studie wurde auch ein Instrument zur Selbsteinschätzung untersucht, die Selbstbeurteilung von Negativsymptomen (SNS) [12]. Bei klinischem Verdacht auf negative Symptomatik dienen die EPA-Leitlinien als Entscheidungsbaum. Differenzialdiagnostisch sind eine Depression, positive Symptome oder EPS abzugrenzen.
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Die Abgrenzung von Negativsymptomatik und depressiver Symptomatik kann schwierig sein und bedarf klinischer Erfahrung. Neben klinischer Untersuchung und Interview/Exploration können auch spezifische Erhebungsinstrumente zum Einsatz kommen. Sowohl Depression als auch Negativsymptomatik äußern sich in reduziertem Antrieb und Interesse sowie auch reduziertem Ausdruck. Im Vergleich: für eine depressive Symptomatik charakteristisch sind eine deprimierte Stimmung, depressive Kognitionen (Schuld, Hoffnungslosigkeit, Selbstabwertung), vegetative Symptome (z. B. Appetitlosigkeit, frühmorgendliches Erwachen), sowie eine zirkadiane Rhythmik (Morgenpessimum).
Um die Differenzialdiagnostik zu vereinfachen, wurde eine 9 Punkte umfassende Skala „Calgary Depression Scale for Schizophrenia“ [5] entwickelt. Die Erfassung von Negativsymptomen im klinischen Alltag kann durch die Verwendung von Screening-Instrumenten optimiert werden, die dafür konzipiert wurden, u. a. die BNSS (Brief Negative Symptom Scale; [6]) sowie die SNS (Selbstbeurteilungsskala von Negativsymptomen; [7]). Die SNS ist ein Selbstbeurteilungsinstrument mit 20 Aussagen. Die Items umschreiben flachen Affekt (mimischer und stimmlicher Ausdruck, expressive Gesten), Alogie (Quantität und spontane Ausführung der Sprache), Avolition (Verhalten, inneres Erleben), sozialer Rückzug (Verhalten, inneres Erleben) und Anhedonie (Intensität und Häufigkeit von Freude bei Aktivitäten, Intensität erwarteter Freude bei zukünftigen Aktivitäten; Abb. 2).
Wichtig ist auch zu unterscheiden zwischen primären und sekundären Negativsymptomen. Sekundäre Negativsymptomatik als Ergebnis von akuter psychotischer Symptomatik wäre zum Beispiel soziale Isolation oder Rückzug aufgrund von Angst (z. B. Wenn eine unerwünschte Wirkung der Antipsychotika als Ursache vermutet wird, sollte man sich nach einem zeitlichen Zusammenhang mit Medikationsänderungen fragen, auf Übersedierung achten sowie die betroffene Person auf extrapyramidale Symptome untersuchen. Ein weiterer wichtiger Umstand, der zum Auftreten oder zur Persistenz von sekundären Negativsymptomen beitragen kann, ist die soziale Deprivation, zum Beispiel in wenig stimulierenden Umgebungen bei chronisch institutionalisierten Patienten [8, 9]. Allerdings ist die Deinstitutionalisierung meist wenig hilfreich und die Symptomatik persistiert trotz Umgebungswechsel. Wenn Substanzkonsum ein Thema ist, kann es sich auch um ein „amotivationales Syndrom“ bei chronischem Cannabiskonsum handeln, was sich überdies häufig auch negativ auf die Therapieadhärenz auswirkt.
Kognitive Störungen bei Schizophrenie
Kognitive Störungen sind ein zentrales Merkmal der Schizophrenie [13‐15]. „Kognitive Defizite bei Schizophrenie sind häufig und stehen in engem Zusammenhang mit beruflichen und funktionellen Beeinträchtigungen. Diese Defizite können folgende Bereiche betreffen: deklaratives Gedächtnis, Arbeitsgedächtnis, Sprachfunktionen und exekutive Funktionen sowie die Verarbeitungsgeschwindigkeit und Aufmerksamkeit. Diese Beeinträchtigungen bleiben häufig auch dann bestehen, wenn Positivsymptome abgeklungen sind. Neben dem Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) [16, 17], das speziell für die Schizophrenie entwickelt wurde, steht für die klinische Praxis mit dem Screening for Cognitive Impairment in Psychiatry (SCIP) ein kurzer Screeningbogen zur Verfügung, um die wichtigsten kognitiven Bereiche zu erfassen. Die Skala umfasst die Bereiche verbale Merkfähigkeit, Wortflüssigkeit sowie visuell-motorische Fähigkeiten: eine deutsche Validierung (SCIP-G) wurde von Sachs et al. durchgeführt [18, 19]. In einer Vielzahl von Studien wurden kognitive Störungen als wichtige Prädiktoren für die psychosoziale Funktionsfähigkeit identifiziert [22‐24]. Die soziale Kognition gilt als Vermittler zwischen neuropsychologischen Fähigkeiten und dem Funktionieren in der Gemeinschaft, was in neueren Metaanalysen bestätigt werden konnte.
Behandlung von Negativsymptomen
Obwohl die Positivsymptome der schizophrenen Störungen mit antidopaminerg wirksamen Substanzen relativ gut behandelt werden können und neuere Antipsychotika ein geringeres Risiko für extrapyramidalmotorische Symptome haben, bleibt die Verbesserung von Negativsymptomen ein bisher nur ungenügend erreichtes Therapieziel. Negativsymptome stellen eine heterogene Gruppe von Symptomen mit unterschiedlichen Ursachen, Verläufen und Behandlungsmöglichkeiten dar. Während primäre Negativsymptome als Ausdruck der den schizophrenen Störungen zugrunde liegenden Pathophysiologie zu verstehen sind und derzeit kaum effektiv behandelt werden können, stellen sekundäre Negativsymptome eine Folge von positiven oder affektiven Symptomen, unerwünschten Wirkungen der Antipsychotika (Sedierung, extrapyramidalmotorische Symptomatik etc.) oder sozialer Isolation dar und können dementsprechend auf einen Wechsel des Antipsychotikums, der antidepressiven Therapie, der psychosozialen Interventionen etc.
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Wichtig in der Akutbehandlung ist der frühe Behandlungsbeginn. In der Stabilisierungsphase geht es um eine Optimierung der Antipsychotikatherapie bevorzugt mit atypischen Antipsychotika und um das Vermeiden unerwünschter Nebenwirkungen wie sekundärer Negativsymptome. In der Erhaltungsphase stehen rehabilitative Interventionen und auch der Einsatz von kognitiver Remediation zur Erreichung einer stabilen Remission im Fokus.
Antipsychotika zeigen eine deutliche Wirkung bei den Positivsymptomen der Schizophrenie [26]. Vergleichsweise schwächer sind die Auswirkungen auf Negativsymptome und kognitive Defizite. Im Allgemeinen werden von einem Antipsychotikum folgende Eigenschaften erwartet, um eine bestmögliche kognitive Funktion zu erreichen: ein geringes anticholinerges Potenzial, eine geringe EPS-Inzidenz und ein geringes Sedierungspotenzial. Antipsychotika mit diesen Eigenschaften sind in der Regel solche mit hoher 5‑HT2A-Affinität und einer dopaminergen Aktivität im präfrontalen Kortex.
Antipsychotika der ersten Generation („first-generation antipsychotics“, FGA) wirken hauptsächlich über eine Blockade des Dopamin-D2-Rezeptors, wodurch lediglich indirekt eine Verbesserung jener Negativsymptome erreicht werden kann, die sekundär auf positive oder affektive Symptomatik entstehen. Demgegenüber binden die meisten Antipsychotika der zweiten Generation („second-generation antipsychotics“, SGA) zusätzlich an serotonerge und glutamaterge, nicht selten aber auch an histaminerge, α-adrenerge und muskarinische Rezeptoren. Antipsychotika der dritten Generation („third-generation antipsychotics“, TGA) wiederum wirken hauptsächlich als Partialagonisten am Dopamin-D2- (und D3-)Rezeptor und darüber hinaus als Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Partialagonisten und Serotonin-5-HT2-Rezeptor-Antagonisten.
Einige Studien wiesen auf einige positive kognitive Wirkungen von Antipsychotika der zweiten Generation („second generation antipsychotics“, SGA) im Vergleich zur ersten hin („first generation antipsychotics“, FGA) [29]. In einer Metaanalyse wurde ein Trend zugunsten einiger SGA festgestellt. Es zeigte sich jedoch kein Medikament mit einem einheitlich günstigen kognitiven Profil. In der Neuroleptic Strategy Study (NeSSy) wurden Antipsychotika auf ihre Wirkung auf die Kognition untersucht. Die SGA zeigten als Gruppe in den ersten sechs Wochen der Behandlung positive Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten in Bezug auf die exekutiven Funktionen und den Redefluss sowie nach 24 Wochen auf die exekutiven Funktionen und das verbale Gedächtnis. Im Gegensatz dazu zeigte die FGA-Gruppe eine Verbesserung der exekutiven Funktionen, aber nach sechs Wochen eine Verschlechterung der verbalen Flüssigkeit und nach 24 Wochen eine signifikante Verschlechterung der exekutiven Funktionen, des verbalen Gedächtnisses und der verbalen Flüssigkeit.
Adjuvant zu einem Antipsychotikum verordnete Antidepressiva können auf Basis einer Modulation des GABAA-Rezeptors (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, SSRI) bzw. einer durch einen präsynaptischen α-2-Rezeptor-Antagonismus verursachte frontale Dopaminausschüttung zu einer mäßiggradigen Verbesserung der Negativsymptomatik führen. Entsprechende Daten liegen für SSRI (z. B. Citalopram, Fluvoxamin), Serotonin-Antagonisten mit gleichzeitiger SSRI-Wirkung (z. B. Trazodon) und α-2-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Mirtazapin) vor.
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In Kombination mit Clozapin können auch Pharmaka, welche die glutamaterge Neurotransmission modulieren, zu einer Verbesserung der Negativsymptomatik führen.
Cariprazin hat ein spezifisches Rezeptorprofil. Eine Metaanalyse von 21 Studien (n = 3451) ergab, dass bei prädominanter Negativsymptomatik (ohne relevante Positivsymptome, die das Ergebnis beeinflussen können) lediglich niedrig dosiertes Amisulprid signifikant besser war als Placebo (sich aber auch depressive Symptome signifikant besserten), Olanzapin besser war als Haloperidol (EPS aber nicht berichtet wurden) und Cariprazin signifikant besser war als Risperidon [33]. Die Kognition wurde in den Cariprazin-Studien anhand der PANSS Skala gemessen. In den Post-hoc-Analysen der PANSS wurde eine signifikante Verbesserung in der Meltzer-Subskala für kognitive Funktionen und in der Skala für prosoziales Verhalten festgestellt [35]. Die Wirkung von Cariprazin auf die Negativsymptomatik und die kognitive Beeinträchtigung könnte mit seiner D3-antagonistischen und partiellen D3-agonistischen Aktivität zusammenhängen, die möglicherweise dopamininduzierte kortikal-striatale Anomalien stabilisiert. Im pathologischen Zustand führt im Vergleich zum gesunden Zustand die Überexpression der D3-Rezeptoren in den dopaminergen Neuronen, die aus dem ventralen tegmentalen Areal in den Kortex projizieren, zu einer Hemmung der Dopamin-Freisetzung im präfrontalen Kortex, was schließlich die Glutamat-Ausschüttung reduzieren kann [36].
Psychosoziale Interventionen
Aufgrund der Evidenzlage zur Reduktion von Positivsymptomatik und Gesamtpsychopathologie ist die kognitive Verhaltenstherapie (KVT) der schizophrenen Störungen inzwischen ein fester Bestandteil vieler Behandlungsleitlinien. Im Wesentlichen zielt die KVT auf eine Linderung der Beeinträchtigung durch Symptome und eine Steigerung des Funktionsniveaus ab, indem dysfunktionale Schemata, Annahmen und Coping-Strategien korrigiert werden.
Innerhalb der kompetenzorientierten Interventionen wurde das soziale Kompetenztraining am intensivsten untersucht. Dabei wird neben der verbalen und nonverbalen Kommunikation die Wahrnehmung und Reaktion auf soziale Signale trainiert, um dadurch das soziale Funktionsniveau zu verbessern. Verschiedene Untersuchungen zeigen, dass soziales Kompetenztraining im Vergleich zu einer Standardbehandlung bzw.
Fallbeispiel
Herr Markus D., ein 52-jähriger Patient, Akademiker, befindet sich wegen einer bekannten Schizophrenie in regelmäßiger ambulanter psychiatrisch-fachärztlicher Behandlung. 2001 kam es zum ersten Mal wegen eines psychotischen Zustandsbildes zu einer stationären Aufnahme mit der Entlassungsdiagnose Schizophrenie (F20.0). Im August 2017 trat erneut eine Verschlechterung des psychiatrischen Zustandsbildes auf. Im weiteren Verlauf war der Patient wegen psychosozialer Belastungen in der Durchführung von Alltagsaufgaben beeinträchtigt. Der Patient konnte aufgrund dieser Belastung in der Zeit von September 2017 bis Ende Dezember 2017 seiner beruflichen Tätigkeit nicht nachkommen. In der Folge litt er weiterhin an paranoiden Gedanken und kognitiven Störungen, wie Konzentrationsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses und einer Reduktion der kognitiven Flexibilität und Planungsfähigkeit. Mitbedingt durch familiäre Schwierigkeiten entwickelte sich eine zunehmend belastende Arbeitssituation. Nach mehreren Stellenbewerbungen erhielt er zweimal eine Anstellung, beide musste er jedoch wegen ausgeprägter Überforderung wieder beenden. Er ist derzeit arbeitslos gemeldet. Er berichtet, dass er zunehmend an Konzentrationsstörungen, Energielosigkeit, sozialem Rückzug und mangelnder Motivation leide.
Zusammenfassend ist der Patient bei bekannter Schizophrenie mit prädominanter Negativsymptomatik chronisch in seinen kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigt. Es bestehen ausgeprägte Störungen der Konzentration, der Merkfähigkeit und der Exekutivfunktionen. Aufgrund der Negativsymptomatik besteht eine ausgeprägte Antriebsstörung, wegen der Überforderungsgefühle ist der Patient im Alltag nur gering belastbar.
Die medikamentöse Behandlung erfolgte seit der stationären Behandlung 2014 mit Aripiprazol. Wegen der Störung des Antriebs erhielt der Patient zusätzlich Sertralin. Eine paranoide Reaktionsbereitschaft trat vorwiegend in Belastungssituationen auf. Sertralin musste wegen gastrointestinaler Beschwerden wieder abgesetzt werden. Da der Patient im Krankheitsverlauf zunehmend an einer Negativsymptomatik wie ausgeprägter Antriebsstörung und sozialem Rückzug sowie an kognitiven Störungen litt, wurde im Juni 2021 die medikamentöse Therapie auf Cariprazin-Monotherapie, beginnend mit 1,5 mg umgestellt. Die Umstellung erfolgte überlappend [37].
Unter dieser Medikation kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Antriebsstörung und Motivation. Er verbesserte sich auch in der Konzentrationsfähigkeit, sodass er erneut Stellenbewerbungen verfasste und Vorstellungsgespräche absolvierte. Die Planungsfähigkeit nahm zu, er konnte familiäre Verpflichtungen und Alltagsaufgaben besser bewältigen. Die Negativsymptomatik verbesserte sich deutlich (der Gesamtwert liegt nach 6 Monaten Behandlung mit Cariprazin bei 9, der Cut-off-Wert für das Vorliegen einer Negativsymptomatik bei Schizophrenie liegt bei 7). Es kam besonders in den Bereichen Affekt und Avolition zu einer deutlichen positiven Veränderung (Tab. 1). Der Patient äußerte im Rahmen der Kontrolluntersuchung, dass er sich insgesamt motivierter fühle, soziale Kontakte zu haben. Er könne seine Gefühle besser erkennen und zum Ausdruck bringen. Er habe mehr Energie. Er könne seine Alltagsaktivitäten besser bewältigen und freue sich, zu einem Vorstellungsgespräch bezüglich einer beruflichen Tätigkeit eingeladen worden zu sein.
Im Screeningtest zur Kognition (SCIP-G) fand sich zu Beginn der Behandlung mit Cariprazin ein Gesamtwert von 62 Punkten. Wenig beeinträchtigt zeigte sich das verbale Lernen mit einem Wert von 25, der Wert einer gesunden Kontrollgruppe liegt bei 26,87. Im verzögerten Lernen erreichte der Patient einen Wert von 6 (gesunder Vergleichswert liegt bei 8,83). Der Gesamtwert für die Kognition lag nach der Therapie bei 76. Es zeigte sich vor allem eine deutliche Besserung in den kognitiven Bereichen Arbeitsgedächtnis (Verbesserung von 17 Punkten auf 23) und verbale Sprachfertigkeit (Verbesserung von 6 Punkten auf 12 Punkte) (Tab. 2).
| Bereich | Wert vor Behandlung | Wert nach 6 Monaten |
|---|---|---|
| Gesamtwert | Unbekannt | 9 |
| Affekt | Unbekannt | Deutliche positive Veränderung |
| Avolition | Unbekannt | Deutliche positive Veränderung |
| Kognitiver Bereich | Wert vor Behandlung | Wert nach Behandlung |
|---|---|---|
| Gesamtwert Kognition | 62 | 76 |
| Verbales Lernen | 25 | Unverändert (gesunde Kontrollgruppe: 26,87) |
| Verzögertes Lernen | 6 | Unverändert (gesunde Kontrollgruppe: 8,83) |
| Arbeitsgedächtnis | 17 | 23 |
| Verbale Sprachfertigkeit | 6 | 12 |
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