Die Depression stellt die Forschung vor ein Rätsel. Hoffnungslosigkeit, fehlender Sinn und Antriebslosigkeit: Wie aussichtslos sich eine Depression anfühlen kann, weiß jede und jeder, der selbst schon einmal betroffen war - und das sind nicht wenige. Etwa jeder fünfte Mensch erkrankt hierzulande im Laufe des Lebens an einer Depression.
Einem Forschungsteam soll gelungen sein, worauf Fachleute seit Jahrzehnten hoffen: Depression messbar zu machen, um sie gezielter zu behandeln.
Nachdem bis zu 60 Prozent aller depressiven Patienten nicht ausreichend auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie ansprechen, stellt „Behandlungsresistenz“ eine der wichtigsten klinischen Herausforderungen im Management der depressiven Störung dar.
Um eine Remission bzw. ein zufriedenstellendes Therapieansprechen zu erreichen, ist in der klinischen Routine der Einsatz effektiver psychopharmakotherapeutischer als auch nicht pharmakologischer und sozialer Interventionen entsprechend der individuellen Bedürfnisse der Betroffenen unentbehrlich.
Therapieresistente Depression (TRD)
Um eine therapieresistente Depression (TRD) diagnostizieren und adäquat behandeln zu können, müssen mehrere Faktoren Berücksichtigung finden. Laut internationaler Evidenz konnten früher Krankheitsbeginn, Schwere der Erkrankung, wiederkehrende Episoden, Anzahl der notwendigen Hospitalisierungen, Suizidalität, komorbide Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen sowie Nichtansprechen auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie mit einer TRD assoziiert werden.
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Außerdem sind die maßgebliche Beteiligung genetischer Faktoren am Erkrankungsverlauf, Therapieansprechen sowie Auftreten von Nebenwirkungen bzw. Hierbei wurden genetische Merkmale wiederholt als prädiktive Biomarker zur Erleichterung der Diagnostik und Verlaufsprognose der depressiven Störung vorgeschlagen.
Im Gegensatz zu Kandidatengenuntersuchungen werden hier tausende bis zu mehrere Millionen genetischer Polymorphismen im gesamten Genom des Menschen gleichzeitig untersucht.
Die Abbildung oben stellt eine Übersicht über Ergebnisse bisheriger pharmakogenetischer Forschungsarbeiten zu antidepressivem Therapieansprechen im Rahmen einer depressiven Störung dar. Gleichzeitig erlauben sogenannte Pathway-Analysen über kandidatenbasierte Assoziationen hinausgehende Untersuchungen der vor- und nachgeschalteten Rezeptorkaskaden und ermöglichen so tiefergehende Rückschlüsse über die Beteiligung komplexer Systemabläufe an der TRD.
Dabei wird die Rolle der von den untersuchten Genen codierten Proteine deutlicher und damit mögliche Abweichungen von Genexpression und deren potentielle molekularbiologische Auswirkungen in Krankheitsbildern erkennbar.
Pseudoresistenz ausschließen
Bei unzureichendem Ansprechen auf die antidepressive Behandlung kann nicht immer von einer TRD ausgegangen werden. Als allererster Schritt sollte immer die sogenannte „Pseudoresistenz“ ausgeschlossen werden.
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Pseudoresistenz stellt einen mangelnden Behandlungserfolg dar, welcher meistens durch ungenügende Dosierung oder Behandlungsdauer der laufenden antidepressiven Therapie, Non-Adhärenz, unzureichende Medikamentenspiegel im Blut, Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, aktuelle psychosoziale Belastungen sowie relevante und ev. nicht entsprechend behandelte psychiatrische und/oder somatische Komorbiditäten verursacht wird.
Durch Medikamentenspiegelbestimmungen im Blut (Therapy Drug Monitoring = TDM) können mögliche Abweichungen in der Metabolisierung aufgrund von Enzymvarianten v.a. des Cytochrom- P450-Systems in der Leber identifiziert werden.
In Zusammenhang mit einer TRD ist die beschleunigte Metabolisierung (=ultra-rapid metabolization) von besonderer Bedeutung, auf welche oft niedrige Medikamentenspiegel im Blut trotz adäquater Dosierung hinweisend sind.
Die Evaluierungsschritte einer Pseudoresistenz sind in Tabelle auf Seite 12 dargestellt. Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz sollte das Ausmaß des unzureichenden Therapieansprechens genau eingestuft werden.
Im Jahr 2013 wurde ein praktischer Ansatz für die Beurteilung einer insuffizienten Therapieresponse beschrieben, um die möglichen, gerade in letzter Zeit erarbeiteten Behandlungsoptionen, für jeden Patienten optimal einsetzen zu können.
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- Inadäquate Response: Patient spricht auf eine adäquate antidepressive Therapie nur ungenügend an.
- Dysthymie: Mindestens zwei Jahre anhaltende depressive Verstimmung, welche weder ausreichend schwer noch bezüglich einzelner Phasen anhaltend genug ist, um die Kriterien einer schweren, mittelgradigen bzw.
Besonders relevant innerhalb der von internationalen psychiatrischen Fachgesellschaften wie der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) erstellten Kriterien für Therapieansprechen sind die Montgomery-Åsberg-Depressionsskala (MADRS) und die Hamilton-Depressionsskala (HAMD). Von einer Remission wird gesprochen, wenn der HAMD-Gesamtscore einen Wert von höchstens sieben erreicht. Eine Non-Response wird als eine Symptomreduktion von höchstens 25 Prozent bezeichnet.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass der Begriff „Therapieresistenz“ im Regelfall nach dem Scheitern von zwei adäquaten Therapieversuchen verwendet wird. Das europäische Forschungskonsortium „European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD)” implementierte ein Staging- Modell, demzufolge Therapieresistenz als unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei konsekutive adäquate antidepressive Behandlungen, unabhängig von der verordneten antidepressiven Substanzgruppe, definiert wird.
Um den gesamten Behandlungsprozess möglichst effektiv zu gestalten und das Therapieansprechen zu optimieren, wurden in den letzten Jahren von internationalen psychiatrischen Fachgesellschaften wie der WFSBP Therapiealgorithmen erarbeitet.
Die derzeit empfohlenen Behandlungsschritte in der medikamentösen Therapie der unipolaren Depression sind in Tabelle angeführt. Im Rahmen der Psychopharmakotherapie sollte die Evaluierung der Effektivität der initialen antidepressiven Behandlung in der Regel zwei bis vier Wochen nach Erreichen der Zieldosis erfolgen.
Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz hat sich bei insuffizientem Therapieansprechen die Augmentationstherapie (Verabreichung einer zusätzlichen Substanz zur laufenden antidepressiven Therapie) mit Antipsychotika der zweiten Generation bzw.
Außerdem wird die Kombinationstherapie von Antidepressiva mit verschiedenen Wirkungsmechanismen, wie z.B. Selektive Serotonin-Wiederaufnahme- Hemmer (SSRIs) bzw. Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme- Hemmer (SNRIs) in Kombination mit Mirtazapin bzw. Trazodon, als eine effektive Behandlungsmethode bei Nichtansprechen empfohlen. Darüber hinaus wird derzeit eine Augmentationstherapie mit Schilddrüsenhormonen von den WFSBP-Guidelines als legitim erachtet, wenn die initiale antidepressive Monotherapie nicht den erwünschten therapeutischen Effekt erbringen konnte. Hierbei ist jedoch die Beachtung potenzieller unerwünschter Nebenwirkungen wie z.B.
In Zusammenhang mit einer Augmentations- bzw. Kombinationstherapie hat sich sowohl in der klinischen Routine als auch in wissenschaftlichen Fachkreisen der Begriff der „Add-on“ Therapie etabliert, welcher die Behandlung mit einem zweiten Psychopharmakotherapeutikum, das zusätzlich zur bestehenden antidepressiven Therapie verordnet wird, beschreibt.
Psychopharmakotherapie mit Antidepressiva
Hingegen können weitere in der klinischen Routine häufig angewendete Therapieansätze, wie z.B. Psychopharmakotherapie mit Antidepressiva. Antidepressiva stellen die Therapieoption der ersten Wahl in der Behandlung der unipolaren Depression dar. Die Effektivität konnte in einer Vielzahl von international durchgeführten klinischen Studien und Metaanalysen gezeigt werden.
Bei der Auswahl des Antidepressivums sollten die klinische Symptomatik, psychiatrische und somatische Komorbiditäten, Nebenwirkungsprofile der jeweiligen Substanzen sowie die bisherigen Therapieerfahrungen der Patienten (Ansprechen, Verträglichkeit) berücksichtigt werden. Aufgrund ihrer mehrfach nachgewiesenen Effektivität und guten Verträglichkeit werden SSRIs als Antidepressiva der ersten Wahl betrachtet.
Für Patienten mit Ein- und Durchschlafstörungen sind Antidepressiva mit sedierenden Eigenschaften wie z.B. das NaSSA Mirtazapin oder das SARI Trazodon geeignet. Bei Patienten mit einer ausgeprägten Antriebslosigkeit stellen wiederum Antidepressiva mit einem noradrenergen Wirkmechanismus wie z.B. die SNRIs Venlafaxin, Milnacipran oder Duloxetin eine sinnvolle Therapieoption dar. Agomelatin verfügt als ein MT1-, MT2-Rezeptoragonist und ein 5-HT2c-Rezeptorantagonist über gute antidepressive Effekte und wirkt sich sehr positiv auf die Schlafqualität aus.
Im Vergleich zu den moderneren Substanzen wie z.B. SSRIs, SNRIs, NaSSAs, NDRIs, SARIs sowie Agomelatin und Vortioxetin, welche über ein günstiges Nebenwirkungsprofil verfügen, weisen TZAs wesentlich mehr unerwünschte Nebenwirkungen auf, wobei das cholinerge Spektrum besonders erwähnenswert ist. Daher stellen TZAs eine „Second-Line“-Therapieoption dar.
Im Rahmen einer antidepressiven Behandlung mit dem irreversiblen MAO-I Tranylcypromin ist auf die Einhaltung einer tyraminarmen Diät sowie auf das Risiko eines Serotonin- Syndroms im Falle einer Kombination mit Antidepressiva, die ihre Wirksamkeit über eine Monoamin-Wiederaufnahmehemmung ausüben, hinzuweisen.
Augmentationstherapie
Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation. Antipsychotika der zweiten Generation, die im Rahmen einer Augmentationstherapie zusätzlich zu Antidepressiva verabreicht werden, verstärken nachweislich ihre antidepressive Wirksamkeit. Es ist hierbei erwähnenswert, dass bei depressiven Patienten in der Regel geringere Dosierungen als in der Behandlung einer Schizophrenie notwendig sind (z.B. Quetiapin XR 50-300mg tgl., Aripiprazol 2,5-10mg tgl., Olanzapin 2,5-10mg tgl.). Es sollte jedoch auf die höhere Vulnerabilität für das Auftreten von ev. Nebenwirkungen (metabolische Veränderungen, extrapyramidal-motorische Symptomatik) geachtet werden.
Augmentationstherapie mit Lithium. Lithium ist sowohl in den USA als auch in Europa für die Augmentationstherapie im Rahmen einer depressiven Störung zugelassen. Bei Patienten mit einer bipolaren Depression ist von Lithium eine hohe Effektivität zu erwarten.
Darüber hinaus verfügt Lithium über eine sehr gute antisuizidale Wirksamkeit, welche unabhängig von der Grunderkrankung beobachtet werden konnte. Im Rahmen einer Augmentationstherapie mit Lithium empfehlen die meisten Behandlungsleitlinien einen niedrigeren Lithium-Spiegel als in der Behandlung einer akuten Manie, welcher im Zielbereich von 0,6-0,8mmol/l liegen sollte.
Mit einem Behandlungseffekt kann nach etwa zwei bis vier Wochen in der erwünschten Zieldosis gerechnet werden und bei guter Wirksamkeit wird eine Fortführung dieser Add-on-Therapie für mindestens zwölf Monate empfohlen. Aufgrund einer engen therapeutischen Breite von Lithium sollten im Therapieverlauf regelmäßige Spiegelkontrollen im Blut durchgeführt werden.
Kombinationstherapie
Kombinationstherapie. Die internationalen Therapierichtlinien empfehlen eine Kombinationstherapie nur dann, wenn zwei antidepressive Substanzen mit verschiedenen Wirkungsprofilen kombiniert werden. Beispielsweise hat sich die Kombinationstherapie mit einem SSRI und Mirtazapin mehrfach als sehr wirksam erwiesen, während die Kombinationstherapie mit Venlafaxin und Mirtazapin mit einem potenziell höheren Risiko für die Entwicklung unerwünschter Nebenwirkungen assoziiert wurde.
Eine Kombinationstherapie mit einem MAO-I und SSRIs oder anderen serotonerg wirksamen Antidepressiva (z.B. Dosiseskalation. Dosiseskalation wird derzeit von den aktuellen internationalen Therapierichtlinien nicht als eine evidenzbasierte Behandlungsstrategie der TRD empfohlen.
Die Effektivität einer Dosiseskalation scheint von der jeweiligen Substanzklasse der Antidepressiva abzuhängen. Während eine rezent durchgeführte Metaanalyse für Monoamin-Wiederaufnahme-Hemmer keinen Wirksamkeitsnachweis für eine Dosissteigerung aufzeigen konnte, existieren positive Studienergebnisse für TZAs, MAO-I sowie Venlafaxin und teilweise auch SSRIs.
Switching
Switching. Die Umstellung eines Antidepressivums auf ein anderes im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie kann derzeit nicht als evidenzbasierte Therapieoption bei TRD angesehen werden. Laut aktueller internationaler Therapierichtlinien sollte Switching nur bei absoluter Non-Response bzw. bei Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen angewendet werden.
Off-Label-Behandlung mit Ketamin
Off-Label-Behandlung mit Ketamin. Ketamin konnte bereits mehrfach in klinischen Phase-III-Prüfungen eine rasche antidepressive und eine antisuizidale Wirksamkeit beweisen. Patienten, welche unter einer unipolaren und bipolaren Depression leiden und bei denen die bisher angewendeten konventionellen Behandlungsoptionen entweder ausgeschöpft oder nicht verfügbar sind, können von einer Off-Label-Therapie mit Ketamin profitieren.
Die Rechtslage verlangt, dass die Aufklärung und das Einverständnis der Patienten im Rahmen einer schriftlichen Einverständniserklärung, welche sowohl von Patienten als auch von behandelnden Ärzten unterschrieben wird, festgehalten werden sollte.
Neben sorgfältiger psychiatrischer Untersuchung, internistischem Status, Routine- Labor, Harnlabor und EKG empfiehlt sich in der Vorbereitung die Vorlage von Depressionsskalen (HAMD oder MADRS bzw. Beck-Depressions-Inventar). Bei klinischem Ansprechen, d.h. bei zumindest 50-prozentiger Reduktion des Basiswerts einer Skala, gemessen z.B. am Abend oder darauffolgenden Tag nach Ketamingabe, kann eine Wiederholung zwei- bis dreiwöchentlich bis zur vollständigen Remission erwogen werden.
Bei Nichtansprechen kann eine Dosiserhöhung auf 1mg/kg KG erfolgen, jedenfalls sollten bei Nichtansprechen nicht mehr als drei bis max. fünf Therapieversuche durchgeführt werden. Die Behandlung sollte in einem stationär- oder zumindest tagesklinisch-psychiatrischen Setting stattfinden; eine ambulante Therapie ist aufgrund potenzieller Vigilanzminderung nach Ketamingabe aktuell nicht empfehlenswert.
Vor Infusionsbeginn sowie 15-minütig währenddessen sollten Vitalparameter (RR, sO2, HF) dokumentiert werden, sodass bei einem klinisch relevanten Blutdruckanstieg die Ketamininfusion rechtzeitig unterbrochen werden kann. Signifikante Sauerstoffsättigungsabfälle sind nicht zu erwarten, da Ketamin kaum atemdepressiv wirkt.
Als weitere Nebenwirkungen während Ketamingabe sind Schwindel, Akkommodationsstörungen, Unruhe, Übelkeit, Kopfschmerz, phobische Reaktionen sowie Konzentrationsstörungen als auch Illusionen, Pseudohalluzinationen, oneiroidartige Zustände sowie dissoziative Symptome (z.B. Depersonalisation) bekannt.
Weitere Therapieansätze
Stickoxydul bzw. Distickstoffmonoxid (N2O), besser bekannt unter dem Namen Lachgas, wird seit rund 180 Jahren zu Narkosezwecken und zur Schmerzlinderung eingesetzt.
Der österreichische Mediziner Peter Nagele von der University of Chicago (USA) beschäftigt sich schon seit Jahren mit der antidepressiven Wirkung des Anästhetikums. Bereits 2021 zeigte er mit seinem Team, dass sich nach einer nur einstündigen Inhalationssitzung mit 25-prozentigem Lachgas die Symptome einer schweren Depression mehr als zwei Wochen verbesserten.
Etwa 15 Prozent der an Depressionen leidenden Menschen sprechen nicht auf die Behandlung mit Standard-Antidepressiva an - die Wirkung setzt oft erst nach Wochen ein. Hier könnte die Behandlung mit Lachgas eine wirkungsvolle Option sein.
Denn die Wirkung von Lachgas greife laut Nagele um ein Vielfaches schneller als die herkömmlichen Antidepressiva.
Das Team um Nagele testete Lachgas an Mäusen, die chronischem Stress ausgesetzt waren, um Depressionen zu simulieren. Nach einer Stunde Gaszufuhr erwachte eine Gruppe von Gehirnzellen im anterioren cingulären Cortex, einem Bereich der Großhirnrinde. Diese Schicht-5-Neuronen (L5) spielen eine Rolle bei der Regulierung von Emotionen und Verhalten.
Aus den Ergebnissen dieser Tests ziehen die Forschenden den Schluss, dass das Lachgas bestimmte Kaliumkanäle in diesen Zellen blockiert, sodass diese in Aktion treten und mit der Zeit auch benachbarte Gehirnzellen „aufwecken“.
Während die meisten Anästhetika das Gehirn beruhigen und ihre Wirkung rasch wieder nachlässt, „legt Lachgas einen Schalter um und diese Zellen fangen an, wie verrückt zu feuern“, so Nagele.
Das Anästhetikum Ketamin als Nasenspray verstärkt offenbar die Wirkung herkömmlicher Medikamente bei Menschen mit schlecht behandelbaren Depressionen.
Weltweit dürften rund 320 Millionen Personen depressiv sein. In Österreich wird die Häufigkeit mit etwas weniger als acht Prozent der Bevölkerung angegeben. Die Dunkelziffer ist hoch.
Doch das größte Manko liegt darin, dass etwa zwei Drittel aller Patienten mit einer Major Depression auf den ersten Versuch einer konventionellen medikamentösen Therapie nicht ansprechen. Bei einem Drittel bleibt auch ein zweiter Behandlungsversuch mit den Arzneimitteln ohne ausreichenden Erfolg. Für diese Menschen gab es bisher vor kurzem vor allem die zusätzliche Gabe eines atypischen Antipsychotikums (z.B. Quetiapin) als Behandlungsmöglichkeit.
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