Rezidivierende depressive Störung: Definition und Behandlung

Die rezidivierende depressive Störung ist eine psychische Erkrankung, die durch wiederholte depressive Episoden gekennzeichnet ist. Dabei finden sich in der Anamnese keine unabhängigen Episoden mit gehobener Stimmung und vermehrtem Antrieb (Manie). Kurze Episoden von leicht gehobener Stimmung und Überaktivität (Hypomanie) können allerdings unmittelbar nach einer depressiven Episode, manchmal durch eine antidepressive Behandlung mitbedingt, aufgetreten sein.

Symptome der Depression

Bei den typischen leichten, mittelgradigen oder schweren Episoden leidet der betroffene Patient unter einer gedrückten Stimmung und einer Verminderung von Antrieb und Aktivität. Die Fähigkeit zu Freude, das Interesse und die Konzentration sind vermindert. Ausgeprägte Müdigkeit kann nach jeder kleinsten Anstrengung auftreten. Der Schlaf ist meist gestört, der Appetit vermindert. Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen sind fast immer beeinträchtigt. Sogar bei der leichten Form kommen Schuldgefühle oder Gedanken über eigene Wertlosigkeit vor.

Die gedrückte Stimmung verändert sich von Tag zu Tag wenig, reagiert nicht auf Lebensumstände und kann von sogenannten „somatischen“ Symptomen begleitet werden, wie Interessenverlust oder Verlust der Freude, Früherwachen, Morgentief, deutliche psychomotorische Hemmung, Agitiertheit, Appetitverlust, Gewichtsverlust und Libidoverlust. Gewöhnlich sind mindestens zwei oder drei der oben angegebenen Symptome vorhanden. Eine depressive Episode mit mehreren oben angegebenen, quälenden Symptomen. Typischerweise bestehen ein Verlust des Selbstwertgefühls und Gefühle von Wertlosigkeit und Schuld.

Eine schwere depressive Episode, wie beschrieben, bei der aber Halluzinationen, Wahnideen, psychomotorische Hemmung oder ein Stupor so schwer ausgeprägt sind, daß alltägliche soziale Aktivitäten unmöglich sind und Lebensgefahr durch Suizid und mangelhafte Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme bestehen kann. Zusätzlich zu dem beschriebenen klinischen Bild treten Wahn (zumeist Größenwahn) oder Halluzinationen (zumeist Stimmen, die unmittelbar zum Betroffenen sprechen) auf.

Verlauf und Prognose

Die erste Episode kann in jedem Alter zwischen Kindheit und Senium auftreten, der Beginn kann akut oder schleichend sein, die Dauer reicht von wenigen Wochen bis zu vielen Monaten. Das Risiko, daß ein Patient mit rezidivierender depressiver Störung eine manische Episode entwickelt, wird niemals vollständig aufgehoben, gleichgültig, wie viele depressive Episoden aufgetreten sind.

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Dysthymie

Hierbei handelt es sich um anhaltende und meist fluktuierende Stimmungsstörungen, bei denen die Mehrzahl der einzelnen Episoden nicht ausreichend schwer genug sind, um als hypomanische oder auch nur leichte depressive Episoden gelten zu können. Da sie jahrelang, manchmal den größeren Teil des Erwachsenenlebens, andauern, ziehen sie beträchtliches subjektives Leiden und Beeinträchtigungen nach sich.

Hierbei handelt es sich um eine andauernde Instabilität der Stimmung mit zahlreichen Perioden von Depression und leicht gehobener Stimmung (Hypomanie), von denen aber keine ausreichend schwer und anhaltend genug ist, um die Kriterien für eine bipolare affektive Störung oder rezidivierende depressive Störung zu erfüllen. Diese Störung kommt häufig bei Verwandten von Patienten mit bipolarer affektiver Störung vor.

Dysthymia ist eine abgeschwächte Form der Depression. Die Symptome sind deutlich schwächer als bei einer klassischen depressiven Episode. Die auftretenden depressiven Symptome dauern jedoch mehrere Jahre lang an. Sie schränken das Leben der Betroffenen somit erheblich ein und verursachen großes Leid.

Die Symptome einer Dysthymie entsprechen denen einer klassischen Depression - in weniger ausgeprägter Form. Es gehören dazu:

• Verminderter Antrieb
• Schlafstörungen
• Geringes Selbstvertrauen
• Konzentrationsschwierigkeiten
• Sozialer Rückzug
• Interessenverlust
• Verminderte Gesprächigkeit
• Pessimistische Zukunftssicht
• Schwierigkeiten mit Routineaufgaben
• Tendenz zum Weinen
• Hoffnungslosigkeit

Nach der Definition der Internationalen Statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10) müssen folgende Kriterien für die Diagnose der Dysthymia vorliegen:

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• Die depressiven Symptome zeigen sich konstant über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren oder treten in dieser Zeit regelmäßig auf. Phasen mit normaler Stimmungslage dauern kaum länger als einige Wochen an. Eine leicht gesteigerte Stimmung (Hypomanie) kommt nicht vor.
• Die Phasen sind nicht so schwer, dass sie die Kriterien für eine rezidivierende depressive Störung erfüllen.
• Mindestens drei der typischen Depressions-Symptome liegen während einer depressiven Phase vor.

Therapieresistente Depression (TRD)

Spricht ein depressiver Patient nicht auf die verordnete Therapie an, so kann es sich um eine therapieresistente Depression handeln (TRD) - mitunter liegt aber auch eine Pseudoresistenz vor. Nachdem bis zu 60 Prozent aller depressiven Patienten nicht ausreichend auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie ansprechen, stellt „Behandlungsresistenz“ eine der wichtigsten klinischen Herausforderungen im Management der depressiven Störung dar.

Um eine Remission bzw. ein zufriedenstellendes Therapieansprechen zu erreichen, ist in der klinischen Routine der Einsatz effektiver psychopharmakotherapeutischer als auch nicht pharmakologischer und sozialer Interventionen entsprechend der individuellen Bedürfnisse der Betroffenen unentbehrlich. Um eine therapieresistente Depression (TRD) diagnostizieren und adäquat behandeln zu können, müssen mehrere Faktoren Berücksichtigung finden.

Laut internationaler Evidenz konnten früher Krankheitsbeginn, Schwere der Erkrankung, wiederkehrende Episoden, Anzahl der notwendigen Hospitalisierungen, Suizidalität, komorbide Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen sowie Nichtansprechen auf die initiale antidepressive Psychopharmakotherapie mit einer TRD assoziiert werden.

Außerdem sind die maßgebliche Beteiligung genetischer Faktoren am Erkrankungsverlauf, Therapieansprechen sowie Auftreten von Nebenwirkungen bzw. Hierbei wurden genetische Merkmale wiederholt als prädiktive Biomarker zur Erleichterung der Diagnostik und Verlaufsprognose der depressiven Störung vorgeschlagen. Gleichzeitig erlauben sogenannte Pathway-Analysen über kandidatenbasierte Assoziationen hinausgehende Untersuchungen der vor- und nachgeschalteten Rezeptorkaskaden und ermöglichen so tiefergehende Rückschlüsse über die Beteiligung komplexer Systemabläufe an der TRD. Dabei wird die Rolle der von den untersuchten Genen codierten Proteine deutlicher und damit mögliche Abweichungen von Genexpression und deren potentielle molekularbiologische Auswirkungen in Krankheitsbildern erkennbar.

Bei unzureichendem Ansprechen auf die antidepressive Behandlung kann nicht immer von einer TRD ausgegangen werden. Als allererster Schritt sollte immer die sogenannte „Pseudoresistenz“ ausgeschlossen werden. Pseudoresistenz stellt einen mangelnden Behandlungserfolg dar, welcher meistens durch ungenügende Dosierung oder Behandlungsdauer der laufenden antidepressiven Therapie, Non-Adhärenz, unzureichende Medikamentenspiegel im Blut, Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, aktuelle psychosoziale Belastungen sowie relevante und ev. nicht entsprechend behandelte psychiatrische und/oder somatische Komorbiditäten verursacht wird.

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Durch Medikamentenspiegelbestimmungen im Blut (Therapy Drug Monitoring = TDM) können mögliche Abweichungen in der Metabolisierung aufgrund von Enzymvarianten v.a. des Cytochrom- P450-Systems in der Leber identifiziert werden. In Zusammenhang mit einer TRD ist die beschleunigte Metabolisierung (=ultra-rapid metabolization) von besonderer Bedeutung, auf welche oft niedrige Medikamentenspiegel im Blut trotz adäquater Dosierung hinweisend sind.

Evaluierungsschritte einer Pseudoresistenz

Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz sollte das Ausmaß des unzureichenden Therapieansprechens genau eingestuft werden. Im Jahr 2013 wurde ein praktischer Ansatz für die Beurteilung einer insuffizienten Therapieresponse beschrieben, um die möglichen, gerade in letzter Zeit erarbeiteten Behandlungsoptionen, für jeden Patienten optimal einsetzen zu können.

• Inadäquate Response: Patient spricht auf eine adäquate antidepressive Therapie nur ungenügend an.
• Dysthymie: Mindestens zwei Jahre anhaltende depressive Verstimmung, welche weder ausreichend schwer noch bezüglich einzelner Phasen anhaltend genug ist, um die Kriterien einer schweren, mittelgradigen bzw.

Besonders relevant innerhalb der von internationalen psychiatrischen Fachgesellschaften wie der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) erstellten Kriterien für Therapieansprechen sind die Montgomery-Åsberg-Depressionsskala (MADRS) und die Hamilton-Depressionsskala (HAMD). Von einer Remission wird gesprochen, wenn der HAMD-Gesamtscore einen Wert von höchstens sieben erreicht. Eine Non-Response wird als eine Symptomreduktion von höchstens 25 Prozent bezeichnet.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass der Begriff „Therapieresistenz“ im Regelfall nach dem Scheitern von zwei adäquaten Therapieversuchen verwendet wird. Das europäische Forschungskonsortium „European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD)” implementierte ein Staging- Modell, demzufolge Therapieresistenz als unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei konsekutive adäquate antidepressive Behandlungen, unabhängig von der verordneten antidepressiven Substanzgruppe, definiert wird.

Behandlungsmöglichkeiten

Um den gesamten Behandlungsprozess möglichst effektiv zu gestalten und das Therapieansprechen zu optimieren, wurden in den letzten Jahren von internationalen psychiatrischen Fachgesellschaften wie der WFSBP Therapiealgorithmen erarbeitet. Die derzeit empfohlenen Behandlungsschritte in der medikamentösen Therapie der unipolaren Depression sind in Tabelle angeführt.

Im Rahmen der Psychopharmakotherapie sollte die Evaluierung der Effektivität der initialen antidepressiven Behandlung in der Regel zwei bis vier Wochen nach Erreichen der Zieldosis erfolgen. Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz hat sich bei insuffizientem Therapieansprechen die Augmentationstherapie (Verabreichung einer zusätzlichen Substanz zur laufenden antidepressiven Therapie) mit Antipsychotika der zweiten Generation bzw. Außerdem wird die Kombinationstherapie von Antidepressiva mit verschiedenen Wirkungsmechanismen, wie z.B. Selektive Serotonin-Wiederaufnahme- Hemmer (SSRIs) bzw. Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme- Hemmer (SNRIs) in Kombination mit Mirtazapin bzw. Trazodon, als eine effektive Behandlungsmethode bei Nichtansprechen empfohlen. Darüber hinaus wird derzeit eine Augmentationstherapie mit Schilddrüsenhormonen von den WFSBP-Guidelines als legitim erachtet, wenn die initiale antidepressive Monotherapie nicht den erwünschten therapeutischen Effekt erbringen konnte. Hierbei ist jedoch die Beachtung potenzieller unerwünschter Nebenwirkungen wie z.B.

Add-on Therapie

In Zusammenhang mit einer Augmentations- bzw. Kombinationstherapie hat sich sowohl in der klinischen Routine als auch in wissenschaftlichen Fachkreisen der Begriff der „Add-on“ Therapie etabliert, welcher die Behandlung mit einem zweiten Psychopharmakotherapeutikum, das zusätzlich zur bestehenden antidepressiven Therapie verordnet wird, beschreibt.

Psychopharmakotherapie mit Antidepressiva

Antidepressiva stellen die Therapieoption der ersten Wahl in der Behandlung der unipolaren Depression dar. Die Effektivität konnte in einer Vielzahl von international durchgeführten klinischen Studien und Metaanalysen gezeigt werden. Bei der Auswahl des Antidepressivums sollten die klinische Symptomatik, psychiatrische und somatische Komorbiditäten, Nebenwirkungsprofile der jeweiligen Substanzen sowie die bisherigen Therapieerfahrungen der Patienten (Ansprechen, Verträglichkeit) berücksichtigt werden.

Aufgrund ihrer mehrfach nachgewiesenen Effektivität und guten Verträglichkeit werden SSRIs als Antidepressiva der ersten Wahl betrachtet. Für Patienten mit Ein- und Durchschlafstörungen sind Antidepressiva mit sedierenden Eigenschaften wie z.B. das NaSSA Mirtazapin oder das SARI Trazodon geeignet. Bei Patienten mit einer ausgeprägten Antriebslosigkeit stellen wiederum Antidepressiva mit einem noradrenergen Wirkmechanismus wie z.B. die SNRIs Venlafaxin, Milnacipran oder Duloxetin eine sinnvolle Therapieoption dar.

Agomelatin verfügt als ein MT1-, MT2-Rezeptoragonist und ein 5-HT2c-Rezeptorantagonist über gute antidepressive Effekte und wirkt sich sehr positiv auf die Schlafqualität aus. Im Vergleich zu den moderneren Substanzen wie z.B. SSRIs, SNRIs, NaSSAs, NDRIs, SARIs sowie Agomelatin und Vortioxetin, welche über ein günstiges Nebenwirkungsprofil verfügen, weisen TZAs wesentlich mehr unerwünschte Nebenwirkungen auf, wobei das cholinerge Spektrum besonders erwähnenswert ist. Daher stellen TZAs eine „Second-Line“-Therapieoption dar.

Im Rahmen einer antidepressiven Behandlung mit dem irreversiblen MAO-I Tranylcypromin ist auf die Einhaltung einer tyraminarmen Diät sowie auf das Risiko eines Serotonin- Syndroms im Falle einer Kombination mit Antidepressiva, die ihre Wirksamkeit über eine Monoamin-Wiederaufnahmehemmung ausüben, hinzuweisen.

Augmentationstherapie mit Antipsychotika der zweiten Generation

Antipsychotika der zweiten Generation, die im Rahmen einer Augmentationstherapie zusätzlich zu Antidepressiva verabreicht werden, verstärken nachweislich ihre antidepressive Wirksamkeit. Es ist hierbei erwähnenswert, dass bei depressiven Patienten in der Regel geringere Dosierungen als in der Behandlung einer Schizophrenie notwendig sind (z.B. Quetiapin XR 50-300mg tgl., Aripiprazol 2,5-10mg tgl., Olanzapin 2,5-10mg tgl.). Es sollte jedoch auf die höhere Vulnerabilität für das Auftreten von ev. Nebenwirkungen (metabolische Veränderungen, extrapyramidal-motorische Symptomatik) geachtet werden.

Augmentationstherapie mit Lithium

Lithium ist sowohl in den USA als auch in Europa für die Augmentationstherapie im Rahmen einer depressiven Störung zugelassen. Bei Patienten mit einer bipolaren Depression ist von Lithium eine hohe Effektivität zu erwarten. Darüber hinaus verfügt Lithium über eine sehr gute antisuizidale Wirksamkeit, welche unabhängig von der Grunderkrankung beobachtet werden konnte.

Im Rahmen einer Augmentationstherapie mit Lithium empfehlen die meisten Behandlungsleitlinien einen niedrigeren Lithium-Spiegel als in der Behandlung einer akuten Manie, welcher im Zielbereich von 0,6-0,8mmol/l liegen sollte. Mit einem Behandlungseffekt kann nach etwa zwei bis vier Wochen in der erwünschten Zieldosis gerechnet werden und bei guter Wirksamkeit wird eine Fortführung dieser Add-on-Therapie für mindestens zwölf Monate empfohlen. Aufgrund einer engen therapeutischen Breite von Lithium sollten im Therapieverlauf regelmäßige Spiegelkontrollen im Blut durchgeführt werden.

Kombinationstherapie

Die internationalen Therapierichtlinien empfehlen eine Kombinationstherapie nur dann, wenn zwei antidepressive Substanzen mit verschiedenen Wirkungsprofilen kombiniert werden. Beispielsweise hat sich die Kombinationstherapie mit einem SSRI und Mirtazapin mehrfach als sehr wirksam erwiesen, während die Kombinationstherapie mit Venlafaxin und Mirtazapin mit einem potenziell höheren Risiko für die Entwicklung unerwünschter Nebenwirkungen assoziiert wurde.

Dosiseskalation

Dosiseskalation wird derzeit von den aktuellen internationalen Therapierichtlinien nicht als eine evidenzbasierte Behandlungsstrategie der TRD empfohlen. Die Effektivität einer Dosiseskalation scheint von der jeweiligen Substanzklasse der Antidepressiva abzuhängen. Während eine rezent durchgeführte Metaanalyse für Monoamin-Wiederaufnahme-Hemmer keinen Wirksamkeitsnachweis für eine Dosissteigerung aufzeigen konnte, existieren positive Studienergebnisse für TZAs, MAO-I sowie Venlafaxin und teilweise auch SSRIs.

Switching

Die Umstellung eines Antidepressivums auf ein anderes im Rahmen einer antidepressiven Monotherapie kann derzeit nicht als evidenzbasierte Therapieoption bei TRD angesehen werden. Laut aktueller internationaler Therapierichtlinien sollte Switching nur bei absoluter Non-Response bzw. bei Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen angewendet werden.

Off-Label-Behandlung mit Ketamin

Ketamin konnte bereits mehrfach in klinischen Phase-III-Prüfungen eine rasche antidepressive und eine antisuizidale Wirksamkeit beweisen. Patienten, welche unter einer unipolaren und bipolaren Depression leiden und bei denen die bisher angewendeten konventionellen Behandlungsoptionen entweder ausgeschöpft oder nicht verfügbar sind, können von einer Off-Label-Therapie mit Ketamin profitieren.

Psychotherapie

Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) wird eine Dysthymia mit einer Kombination aus Antidepressiva und Psychotherapie behandelt. Eine alleinige Psychotherapie ist bei einer Dysthymie nicht so effektiv wie die Gabe von Medikamenten. Ebenfalls wichtig ist die sogenannte Psychoedukation.

Sehr wirksame psychotherapeutische Verfahren sind die kognitive Verhaltenstherapie, die analytischen Therapieformen und die interpersonelle Therapie. Die unterstützende Begleitung durch den Therapeuten ist vor allem zu Beginn der Behandlung enorm wichtig, da die Wirkung der Medikamente erst nach einigen Tagen oder sogar Wochen eintritt.

CBASP

Ein speziell für die Behandlung der Dysthymia in den USA entwickeltes verhaltenstherapeutisches Verfahren ist das CBASP (Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy). Bei diesem steht die persönliche Beziehung des Betroffenen zu seinem Therapeuten im Mittelpunkt. Der Therapeut macht dem Patienten klar, wie er auf andere wirkt - zum Beispiel, wenn er Mitmenschen im Gespräch nicht anschaut.

Psychoedukation

Ein entscheidender Bestandteil der Therapie ist außerdem die Psychoedukation, also die Aufklärung des Patienten über die Erkrankung. Menschen, die an Dysthymia leiden, haben häufig Schwierigkeiten, die Störung zu erkennen. Sie leben meist schon längere Zeit mit der Erkrankung und haben sich zu einem gewissen Grad daran gewöhnt.

Vorbeugung

Dysthymia entsteht, ebenso wie die klassische unipolare Depression, aus einem Zusammenspiel verschiedener Faktoren. Es ist nicht möglich, ihr sicher vorzubeugen. Regelmäßige Bewegung und ein stabiles soziales Netzwerk haben schützende Effekte bei einer Depression.

Häufigkeit von Depressionen

Die Depression ist die am häufigsten auftretende psychische Erkrankung. Das Bundesgesundheitsministerium schätzt, dass vier Millionen Deutsche von einer Depression betroffen sind und dass gut zehn Millionen Menschen bis zum 65. Lebensjahr eine Depression erlitten haben. Aber die Zahlen schwanken. Das hängt zum einen mit der hohen Dunkelziffer zusammen (viele Depressionen werden nicht als solche erkannt) und zum anderen mit der Definition der Krankheit.

Diagnose

Da die Depression eine sehr häufige Erkrankung ist, sollte sie bereits vom Hausarzt erkannt werden, was aber nur in etwa der Hälfte aller Fälle gelingt. Manchmal wird die Diagnose erst von einem Psychiater oder psychologischen Psychotherapeuten gestellt. Verbreitete Diagnosewerkzeuge sind die Hamilton-Depressionsskala (HAMD), das Beck-Depressionsinventar (BDI) und das Inventar depressiver Symptome (IDS).

ICD-10 Klassifikation

In der ICD-10 fallen Depressionen unter den Schlüssel F32.- und werden als „depressive Episode“ bezeichnet. Im Falle sich wiederholender Depressionen werden diese unter F33.- klassifiziert, bei Wechsel zwischen manischen und depressiven Phasen unter F31.-. Die ICD-10 benennt drei typische Symptome der Depression: depressive Stimmung, Verlust von Interesse und Freude sowie eine erhöhte Ermüdbarkeit. Für die Diagnose leichter und mittlerer Episoden schreibt die ICD-10 wenigstens zwei dieser typischen Symptome (in Verbindung mit zwei bzw.

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