Die hier zur Verfügung gestellten Informationen sollen einen ersten kurzen Einblick in die jeweilige genetische Besonderheit bieten. Es ist ganz natürlich, dass Familien, das heißt hier: Eltern und Kinder Krisen miteinander erleben - manchmal sogar heftige und beziehungserschütternde Konflikte.
Neurofibromatose: Eine genetische Erkrankung
Neurofibromatose Typ 1 (NF1, auch Von-Recklinghausen-Krankheit oder Morbus Recklinghausen - benannt nach seinem Entdecker Friedrich Daniel von Recklinghausen) ist eine seltene genetische Erkrankung, die sich vor allem durch das Auftreten von gutartigen und bösartigen Tumoren, v.a. der Haut und des Nervensystems aber auch z.B. der Brust auszeichnet.
Neurofibromatose Typ1 ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, welche durch Mutationen im NF1-Gen verursacht wird. Mit einer Inzidenz von annähernd 1:3000 zählt sie zu den „häufigeren“ genetischen Erkrankungen. Bei der Hälfte der Patienten ist die ursächliche Mutation neu entstanden.
Neben dem Auftreten von Tumoren sind auch andere Veränderungen an der Haut sowie an Knochen, Blutgefäßen und Augen typisch.
Symptome und Diagnose
Zu den augenscheinlichsten Symptomen zählen die ausgeprägten Café-au-lait-Flecken (Milchkaffee-artige Hautflecken), Freckling im Bereich der Leiste bzw. Es ist zu betonen, dass 10 bis 20% der Bevölkerung Café-au-lait-Flecken aufweisen, was alleine keinen Nachweis einer Neurofibromatose darstellt.
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Eine klinische Diagnose ist beim Zutreffen von zumindest zwei der folgenden Kriterien möglich:
- 6 Café-au-lait-Flecken (Durchmesser bei Erwachsenen 1,5cm, Kinder 0,5cm)
- 2 Neurofibrome
- Freckling im axillären und inguinalen Bereich
- Optikusgliom
- 2 Lisch-Knötchen
- Knochendysplasien wie Skoliose, kongenitale anterolateralie Verbiegung der Tibia, Pseudarthrosen, Keilbeinflügeldysplasie
- Betroffener Verwandter
Da sich mehrere der Symptome erst fortschreitend entwickeln, sollten Kinder bis zum Alter von 8 Jahren bei mehr als 6 Café-au-lait-Flecken über 5 mm betreut werden wie Kinder mit gestellter Diagnose Neurofibromatose.
Die Diagnose kann in der Regel anhand der Klinik gestellt werden. Besonders bei negativer Familienanamnese wird oftmals ergänzend zur klinischen Diagnose eine molekulargenetische Untersuchung des NF1-Gens durchgeführt. Damit kann die Diagnose gesichert werden und das Vorliegen einer ausgedehnten Deletion, welche mit einer schlechteren Prognose einhergeht ausgeschlossen werden.
Bei bis zu 60% der Patienten mit Neurofibromatose treten Lernschwierigkeiten auf. Neben den in den klinischen Kriterien beschriebenen Leitsymptomen besteht ein erhöhtes Risiko für seltenere NF1-assoziierte Komplikationen. Zu diesen zählt das Auftreten von malignen Tumoren und vaskulären Komplikationen wie die Nierenarterienstenose.
Tabelle 1: Diagnostische Kriterien für Neurofibromatose Typ 1
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| Kriterium | Beschreibung |
|---|---|
| Café-au-lait-Flecken | Mindestens sechs Flecken mit einem Durchmesser von >5 mm bei Kindern und >15 mm bei Erwachsenen |
| Neurofibrome | Mindestens zwei Neurofibrome jeglichen Typs oder ein plexiformes Neurofibrom |
| Axilläres oder inguinales Freckling | Sommersprossenartige Pigmentierungen in den Achselhöhlen oder der Leistengegend |
| Optikusgliom | Gliom des Sehnervs |
| Lisch-Knötchen | Mindestens zwei Lisch-Knötchen (Iris-Hamartome) |
| Knochendysplasie | Keilbeindysplasie oder Verbiegung der Tibia |
| Verwandter ersten Grades mit NF1 | Ein Elternteil, Geschwister oder Kind hat NF1 |
Differentialdiagnosen und genetische Aspekte
Differentialdiagnosen umfassen u.a. So ist in der klinischen Praxis die Differenzialdiagnose der Neurofibromatose häufig eine große Herausforderung.
NF1, vormals auch als Morbus Recklinghausen bezeichnet, benannt nach dem deutschen Pathologen Friedrich Daniel von Recklinghausen (1833-1910), der diese Erkrankung erstmals 1881 beschrieben hat, ist eine erbliche Erkrankung der Haut und des Nervensystems.
Hervorgerufen wird NF1 durch pathogene Varianten (Mutationen oder Deletionen) im NF1-Gen, das Neurofibromin kodiert [2]. Krankhaftes Neurofibromin kann seine Funktion nicht mehr ausüben, sodass es bei einem Verlust des gesunden NF1-Allels durch ein uneingeschränktes Wachstum zur Tumorbildung in den entsprechenden Geweben kommen kann.
So entstehen bei den Betroffenen im Laufe ihres Lebens zumeist gutartige Tumoren auf oder unter der Haut, ebenso im peripheren und zentralen Nervensystem. Bei Verdacht auf NF1 sollte eine NF1-Genotypisierung in Betracht gezogen werden [3].
Die für die pathogenen Varianten notwendigen verschiedenen Nachweisverfahren (Sequenzierung von Exons und Introns, Verfahren zur Detektion von Deletionen und Duplikationen oder zytogenetische Methoden), die Existenz von Pseudogenen und der Umstand, dass die pathogenen Varianten über das ganze Gen verteilt sind, machen die Genotypisierung daher durchaus aufwändig (Tab. 1; [5]).
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Neben den namensgebenden Neurofibromen sind es die Café-au-lait-Flecken (Café-au-lait Maculae, CALMs), die zu den häufigsten Manifestationen der NF1 zählen [3, 7]. Café-au-lait-Flecken sind gewöhnlich bereits von Geburt an oder in den ersten Lebensmonaten zu beobachten und helfen daher, NF1 frühzeitig zu diagnostizieren.
Es handelt sich um flache, pigmentierte Flecken auf der Haut, die dunkler sind als die gewöhnliche Hautfarbe der entsprechenden Person. Café-au-lait-Flecken (CALMs) sind medizinisch völlig harmlos, wenngleich manchmal psychisch belastend. Es besteht kein Zusammenhang zwischen deren Anzahl und dem Schweregrad der NF1.
Sommersprossenartige Hyperpigmentierungen in Hautfalten, sogenanntes „Freckling“, findet sich insbesondere axillär und inguinal. Freckling wird meist im Vorschul- bis Schulalter wahrgenommen [7] und gilt als ein weiteres Diagnosemerkmal für NF1.
Fast alle Menschen mit NF1 entwickeln im Laufe ihres Lebens benigne periphere Nerventumoren, welche als Neurofibrome bezeichnet werden [7]. Kutane Neurofibrome beginnen meist im Pubertätsalter zu wachsen und nehmen im Alter weiter an Größe und Anzahl zu. Kutane Neurofibrome sind mit keinem erhöhten Entartungsrisiko vergesellschaftet, können jedoch zu Pruritus (vor allem im Bereich mechanischer Reizung, z. B. Fußsohle, Gürtelschnalle, etc.) und kosmetischen Beschwerden führen.
Die Anzahl an Neurofibromen variiert individuell sehr stark, und der Krankheitsverlauf lässt sich daraus nicht vorhersagen. Stellen viele und große Neurofibrome ein ästhetisches Problem dar, können sie mittels (laser-)chirurgischer Verfahren entfernt werden. Rezente Studien haben gezeigt, dass ein Großteil von Neurofibromen Progesteronrezeptoren exprimiert [7].
Plexiforme Neurofibrome sind Tumoren, die sich entlang größerer Nervenscheiden bilden und unter der Hautoberfläche oder in tieferen Körperregionen zu einem größeren Volumen anwachsen [7]. Sie können sich bereits ab Geburt überall im Körper manifestieren und wachsen in gesundes Körpergewebe ein. Durch ihr expansives Wachstum können sie andere Organe bedrohen, z. B. die Atemwege oder einen Ureter einengen oder verlegen.
Neben körperlichen Symptomen können plexiforme Neurofibrome aufgrund einer möglichen nach außen sichtbaren körperlichen Entstellung nicht selten auch eine große psychische Belastung darstellen. Zu weiteren möglichen Hautmanifestationen von NF1 zählen Hypopigmentierungen und Naevus anemicus. Benigne, gelb-orange Papeln, sog. juvenile Xanthogranulome, treten bei ca. 1 % von Kindern mit NF1 auf. Weiters ist eine Assoziation von NF1 mit Glomustumoren [7] bekannt.
NF1-Betroffene besitzen ein erhöhtes Risiko für motorische oder sensorische Dysfunktionen, Neuropathien und Pruritus. Bei 10-20 % der NF1-PatientInnen kommt es zum Auftreten von niedriggradigen Gliomen, die aber in den meisten Fällen asymptomatisch bleiben. Manchmal kann es jedoch aufgrund von Raumforderung oder ungünstiger Lage zu neurologischen Symptomen, Visusverschlechterung oder hormonellen Veränderungen kommen. Kontrollen mittels MRT sind in diesen Fällen daher indiziert.
15-20 % der von NF1 Betroffenen entwickeln Sehbahngliome, von denen jedoch nur ca. 30-50 % symptomatisch werden und lediglich ein Drittel Therapie benötigt [10]. Der Häufigkeitsgipfel liegt im Alter von 2-8 Jahren. Abhängig von der genauen Lokalisation des Tumors entlang der Sehbahn (z. B. isoliert an einem oder bilateral an den Sehnerven, im Chiasma und/oder in den postchiasmatischen Trakten) kommt es zu unterschiedlicher Ausprägung der Symptomatik.
Möglich sind Visusverlust, Protrusio bulbi, Gesichtsfelddefekte, Schielen und Papillenödeme bis hin zu Atrophien. Da der Verlauf von Optikusgliomen unvorhersehbar ist, sind regelmäßige augenärztliche Kontrollen inklusive Visus, optische Kohärenztomografie (OCT) und Perimetrie unerlässlich. Eine weitere Möglichkeit zum Screening ist die MRT-Untersuchung [13], welche am NF-Expertisezentrum der Medizinischen Universität Wien routinemäßig durchgeführt wird.
Ziel ist die frühzeitige Diagnose von OPGs, um die Sehleistung bestmöglich zu erhalten. Glücklicherweise beeinträchtigt die Mehrheit der Optikusgliome nie die Sehfähigkeit, und eine Behandlung ist nicht erforderlich. Bei Anhaltspunkten für ein Fortschreiten eines OPGs, z. B. Pigmentklümpchen in der Iris, sogenannte Lisch-Knötchen, treten gewöhnlich ab der Pubertät auf und stellen ein weiteres Diagnosekriterium für NF1 dar [3, 7]. Sie verursachen keine medizinischen Probleme und beeinträchtigen das Sehvermögen nicht.
Bei 10 % der PatientInnen mit NF1 tritt eine Skoliose auf, die sich mit unterschiedlichen Schweregraden manifestieren kann. In den meisten Fällen handelt es sich jedoch um eine milde Form, welche bereits in früher Kindheit vorhanden ist. Die Tibiadysplasie stellt eine potenziell schwerwiegende Komplikation von NF1 dar, welche bei 5 % der Betroffenen im Laufe des ersten Lebensjahres auftritt.
Durch eine angeborene Störung der Knochenbildung kommt es zu einer kortikalen Verdickung des Tibiaknochens, in deren Folge die Tibia ein sogenanntes anterolaterales Bowing zeigt. In diesem Bereich kann es leichter zu Frakturen und zur Ausbildung von Pseudarthrosen kommen. Goldstandard zur Diagnose ist die Röntgenuntersuchung der Tibia bei klinischem Verdacht.
Die Heilung gestaltet sich oft schwierig, nicht selten ist eine Stabilisation mittels Fixateur externe erforderlich. Die Behandlung einer Pseudarthrose ist äußerst schwierig und sollte in die Hände orthopädischer ChirurgInnen gelegt werden, die mit NF1 vertraut sind. In seltenen Fällen kann bei Neugeborenen ein komplettes oder teilweises Fehlen des Keilbeins, als Keilbeindysplasie bezeichnet, beobachtet werden [7].
Dies kann in manchen Fällen ein Hervortreten oder nach unten gerichtetes Verschieben des Auges zur Folge haben. Weiters ist bekannt, dass NF1-Betroffene häufiger unter Osteopenie leiden, sodass dann speziell im Alter ein erhöhtes Risiko für Osteoporose besteht. Bei 10 % der von NF1 Betroffenen findet sich eine maligne Entartung bestehender Nerventumoren zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) [3, 7].
Häufig entwickeln sie sich aus bestehenden plexiformen Neurofibromen, metastasieren rasch und haben eine infauste Prognose. Schnelles Wachstum und neu auftretende oder anhaltende Schmerzen sowie neue neurologische Ausfälle sind wichtige Warnhinweise für Malignität und bedürfen umgehend einer Abklärung mittels bildgebender Verfahren (MRT, FDG-PET-Scan) [8]. Das Brustkrebsrisiko bei jungen Frauen mit NF1 ist ab 35 Jahren deutlich erhöht, weshalb ein frühzeitiges Brustkrebsscreening anzuraten ist.
Weitere im Zusammenhang mit NF1 gehäuft auftretende Tumoren sind u. a. Eine Störung der Pubertätsentwicklung in Form einer Pubertas praecox bzw. einer akzelerierten Pubertätsentwicklung wird immer wieder beobachtet [7]. Häufig liegen bei diesen PatientInnen Hirntumoren (z. B. Hypothalamus- bzw. Chiasmagliom) vor. PatientInnen mit NF1 sind häufig, teilweise bereits ab dem Kindesalter, von Bluthochdruck betroffen, wobei zu den häufigsten Ursachen die essenzielle Hypertonie [3], Phäochromozytome (ca 2 %) [14] und eine Nierenarterienstenose (ebenfalls ca 2 %) zählen.
Kinder und Erwachsene mit NF1 haben häufig einen großen Kopfumfang. In den meisten Fällen ist dies harmlos. In seltenen Fällen kann ein großer Kopfumfang jedoch auch Folge einer Liquorzirkulationsstörung sein, welche eine weitere Abklärung mittels MRT (in Notfällen auch CT) notwendig macht und in Folge eine Intervention erfordert. Diese treten bei etwa 50 % der NF1-Betroffenen auf.
Am häufigsten handelt es sich dabei um Lernstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) sowie sprachliche und motorische Auffälligkeiten. In manchen Fällen können Entwicklungsverzögerungen bereits im frühen Kindesalter beobachtet werden, wenn z. B. Meilensteine der Entwicklung im Vergleich zu gesunden Kindern langsamer erreicht werden [12]. Nicht selten sind grafo-, fein- und grobmotorische Ungeschicklicheit.
Etwa 50 % der Kinder mit NF1 sind von Lernstörungen betroffen, am häufigsten handelt es sich dabei um Konzentrationsschwierigkeiten. PädagogInnen von NF1-betroffenen Kindern sollten über Entwicklungs- oder Lernstörungen informiert werden. Kongenitaler Herzdefekt (bspw.
Viele Merkmale der NF1 treten altersabhängig auf, sodass eine endgültige Diagnosestellung gerade bei sehr jungen Kindern oft schwierig ist [3]. Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken von einer Größe von mindestens 5 mm im Kindesalter bzw. Neurofibromatose ist eine genetische Veranlagung, die zu diversen Erkrankungen führen kann, deren Verlauf aber sehr schwer einzuschätzen ist.
Die Schwere der Erkrankung und die einzelnen Symptome sind nicht nur von Person zu Person sehr unterschiedlich, sondern oft sogar bei den Betroffenen innerhalb einer Familie. Momentan besteht nur selten die Möglichkeit, den Schweregrad von NF1 für den einzelnen Betroffenen vorherzusagen, auch wenn die familiäre pathogene Variante bekannt ist.
Vor allem Mikrodeletionen des NF1-Gens weisen einen schwereren Verlauf auf, u. a. Es gibt sehr milde Verlaufsformen, in denen auch im Erwachsenenalter lediglich mehrfache Milchkaffeeflecken und einige Hautneurofibrome zu bemerken sind und die Betroffenen keiner medizinischen Behandlungen bedürfen.
Durch die Fortschritte, die bei der Klärung der molekulargenetischen Ursachen verschiedenster erblicher Erkrankungen erzielt wurden, kann eine humangenetische Analyse maßgeblich zur Differenzialdiagnose beitragen. So sind beispielsweise die pathogenen Genvarianten (Keimbahnmutationen), die zu NF1 und zu NF2 führen [11], bekannt und stellen ein wichtiges Diagnosekriterium für diese Erkrankungen dar.
Dennoch kann bei 10-15 % der Fälle von suspizierter NF1 trotz Erfüllen der Diagnosekriterien (s. oben) der Mutationsnachweis nicht gelingen. Wie bereits erwähnt, kann die Differenzialdiagnose durchaus herausfordernd sein, und eine Reihe ähnlicher Symptome bzw. Syndrome müssen abgegrenzt werden (Tab. 3), wobei nicht nur Einzelgenanalysen (wie bei NF1 oder NF2), sondern auch noch aufwändigere Methoden wie Exome- oder Clinical Exome Sequencing hilfreich sein können.
Therapie und Begleitung
Generell gilt für die Mehrzahl der von Neurofibromatose Typ 1 Betroffenen, dass die Prognose gut ist und sie von einer annähernd normalen Lebenserwartung ausgehen können [15]. Bei Verläufen mit sehr milden Symptomen (z. B. Bei schwereren Verläufen jedoch sind engmaschige Kontrollen und Therapien, die sich nach den entsprechenden Symptomen und Beschwerden richten, unumgänglich.
Maligne Tumoren sowie Veränderungen der Blutgefäße stellen lebensbedrohliche Manifestationen der NF1 dar. Wichtig ist, dass neu auftretende Schmerzen bzw. Plexiforme Neurofibrome können neben körperlichen Symptomen auch eine große psychische Belastung durch ästhetische Beschwerden darstellen.
Bis vor Kurzem war die chirurgische Resektion die einzig effektive Therapie. Unlängst zeigte jedoch eine orale medikamentöse Therapie mit MEK-Inhibitoren, welche die RAS/MAPK-Signalkaskade hemmen, Effektivität in der Größenreduktion von plexiformen Neurofibromen. Bei Entwicklungsverzögerungen oder Lernstörungen sind neuropsychologische, ergo- und physiotherapeutische Unterstützung, Frühförderung und Einbindung von Betreuungspersonen (z. B.
Chemotherapie (z. B. Eine Heilung der Neurofibromatose Typ 1 ist zwar derzeit nicht möglich, eine frühe Diagnosestellung aber wichtig, damit regelmäßig Vorsorgeuntersuchungen geplant und durchgeführt werden bzw. notwendige Behandlungen sobald als möglich wahrgenommen werden können.
Die verschiedenen Symptome und Manifestationen in unterschiedlichen Organsystemen erfordern ein interdisziplinäres Management und müssen von SpezialistInnen der jeweiligen medizinischen Fachbereiche (Pädiatrie, Dermatologie, Ophthalmologie, Radiologie, Onkologie, Neurologie, Neurochirurgie, Orthopädie und Plastische Chirurgie) behandelt werden (Tab. 4).
Empfohlene jährliche Kontrolluntersuchungen
Eine jährliche Kontrolle soll beinhalten:
- Klinische Untersuchungen inklusive Messung von Größe, Gewicht und Kopfumfang, Meilensteine der Entwicklung
- Neurologischer Status
- Hautstatus (Café-au-lait-Flecken, Neurofibrome, etc.)
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